年度最火肿瘤明星CAR-T的十二条——春眠不觉晓,CAR-T知多少(上)

时间:2018-02-07 20:00:25 作者:金玉良研 阅读: 1724 点赞: 15 分享: 64

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春天来了,细数肿瘤领域重大进展,CAR-T首当其冲。CAR-T疗法在肿瘤免疫治疗中的地位是怎样的?CAR-T更新换代的原因是什么?CAR-T开发的适应症和进程如何?实体瘤和血液瘤开发都有哪些限速因素?CAR-T技术的瓶颈和着重点在哪里?期待春节假期的同时,你该了解了解年度最火肿瘤明星CAR-T的十二条。

肿瘤免疫治疗

非特异性刺激(卡介苗、免疫组织提取物、多糖类等)

免疫疫苗(幽门螺杆菌疫苗、HPV疫苗等)

免疫检查点单抗(CTLA4、PD-1/PD-L1、OX40、4-1BB等)

过继细胞免疫治疗(非特异性免疫治疗:LAK、CIK;特异性免疫治疗:TIL、TCR、CAR等)

过继性细胞治疗:向肿瘤患者输注在体外培养扩增或者激活具有抗肿瘤活性的免疫细胞,通过增强机体抗肿瘤免疫能力来达到治疗肿瘤的目的。

CAR-T即是其中最火的一种过继性细胞治疗。

CAR-T概念

嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞的概念最早于1989年提出,CAR-T细胞结构主要包括三部分,即:胞外区域、穿膜区域和胞内区域。CAR-T细胞治疗是通过将外源性人工设计的CAR基因导入T细胞内进行基因修饰改造后得到表达有CAR的T细胞,继而将这些细胞体外规模化扩增后,回输给患者进行治疗的方法。

T淋巴细胞在肿瘤的免疫应答中发挥重要作用,对肿瘤细胞具有极强的杀伤力。正常的T细胞发挥功能需要识别靶细胞表面的主要组织相容性复合物(MHC),肿瘤细胞能够降低表面MHC的表达从而逃脱T细胞的识别。

CAR(Chimeric Antigen Receptor)是嵌合抗原受体,能够以非MHC限制性方式识别肿瘤细胞表面的抗原。CAR的组成是一个单链抗体(可特异性识别肿瘤细胞表面抗原),跨膜区(保证单链抗体在T细胞表面表达),共刺激信号片段(保证CAR-T细胞长期扩增活性,如CD28和CD137),还有T细胞激活片段CD3-ζ(保证信号传导激活T细胞)。CAR通过体外转染技术转到患者的T细胞内,使患者的T细胞表达CAR形成CAR-T细胞。经过改造后的T细胞能够非MHC依赖的特异性识别肿瘤表面相关抗原,同时保证处于激活扩增状态,长期对肿瘤细胞产生杀伤,从而达到抑制肿瘤生长、杀伤肿瘤的目的。

CAR的基础设计中包括一个胞外的肿瘤相关抗原(TAA)结合区,通常来源于多克隆抗体抗原结合区域的ScFv段,一个穿膜区和一个胞内信号区,将其有序地结合在一起,并组装在T细胞上。当CAR受到特别后可为T细胞提供活化信号并通过胞内结构域转导该信号,引起T细胞的活化,从而发挥T细胞杀伤作用,并释放大量细胞因子对肿瘤细胞进行攻击。

CAR-T分类

第一代CAR-T(不包括共刺激分子)

1989年以色列科学家研究出第一代CAR-T,第一代CAR没有共刺激信号片段,只有一个胞内信号组分CD3ζ或者FcγRI分子,由于胞内只有一个活化结构域,因此它只能引起短暂的T细胞增殖和较少的细胞因子分泌,而并不能提供长时间的T细胞扩增信号和持续的体内抗肿瘤效应。没有解决CAR-T细胞长期在体内存活的问题,导致它在临床没有什么疗效。

第二代CAR-T(包括一个共刺激分子)

第二代CAR在原有构造的基础上引入了一个共刺激分子,如CD28、4-1BB、OX40或ICOS,共刺激分子可活化T细胞内的JNK、ERK、NF-kB等信号通路,不仅可以促进T细胞的增殖还可以增加IL-2等细胞因子的分泌,CAR-T细胞在体内的持续时间更持久,杀伤肿瘤细胞能力更强。

第三代CAR-T(包括两个共刺激分子)

第三代的CAR-T细胞有两个共刺激分子,为OX40和4-1BB,在体内试验显示出活性增强。然而两个共刺激分子引起T细胞活性的过度刺激可诱导细胞因子的分泌急剧增加。

第四代CAR-T(加入自杀基因)

第四代CAR-T是在原有的CAR-T技术上加入自杀基因的可调控元件增加安全性与靶向性,或者加入外源IL-12的分泌刺激,以解除体内免疫抑制微环境。

CAR-T的生产

从拿到供体的血液开始,经过T细胞分离并转染形成CAR-T细胞,通过进一步扩增并最终回输到病人体内,整个过程大约需要两周的时间。

CAR-T疗法,分为4个步骤:

分离:从癌症患者身上获取血液,迚行分离提取获得T细胞。

确保T细胞的纯度

改造:把通过基因工程技术改造的CAR 转染迚入T细胞形成具有靶向性的CAR-T。

确保病毒载体的安全性

扩增:将CAR-T细胞迚行培养扩增,细胞量至少在十亿数量级。

追踪T细胞的状态和种类

回输:将扩增好的CAR-T细胞迚行纯化富集后回输到病人体内。

确保T细胞的纯度和状态

CAR-T临床治疗流程

预处理治疗:通常对病人迚行化学疗法预处理,减少体内的免疫抑制细胞(Tregs和MDSC),最常用的是美国国立卫生研究院制定的氟达拉滨和环磷酰胺。

回输CAR-T治疗:将改造扩增好的CAR-T细胞回输到患者体内进行治疗,需要严密监控患者的身体反应情况。

CAR-T面临的竞争

CAR-T(嵌合抗原受体T细胞):给T细胞增加特异性抗体识别肿瘤细胞并持续杀伤;

TCR-T(T细胞受体嵌合型T细胞):改变T细胞表面受体表达更易识别攻击肿瘤细胞;

TILs(肿瘤浸润性淋巴细胞):肿瘤组织中浸润淋巴细胞扩增后再进行治疗;

CAR-NK(嵌合抗原受体NK细胞):给NK细胞增加特异性抗体识别肿瘤细胞并持续杀伤。

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